1242年，他发动了打击塞萨洛尼基的战斗，当时这个城市由约翰依靠其父亲塞奥多利·安苴利的支持进行统治，后者也已经被亚森二世释放。正当他快速顺利进军，快要接近这个西希腊帝国的首都时，小亚细亚的蒙古人发动了进攻，迫使他撤军，并订立和约。这次战争虽然提前中断，但是，它产生的后果却并非没有重要意义。西方希腊帝国正式允诺撤出与占优势地位的尼西亚帝国的任何对抗，塞萨洛尼基皇帝交出了其帝国的印玺，同意接受瓦塔基斯授予他的专制君主称号。[57]
蒙古入侵使整个东方帝国和近东地区警觉起来。俄罗斯屈从于入侵者，在两个多世纪期间服从鞑靼人统治，后者在伏尔加河和顿河下游支流地区建立了所谓的“金帐汗国”。波兰、西里西亚、波希米亚、摩拉维亚、匈牙利和整个多瑙河盆地，都遭到入侵和蹂躏，鞑靼人一直挺进到亚得里亚海海滨。他们在经过巴尔干半岛的撤退途中，洗劫了南斯拉夫各国，迫使保加利亚人支付贡金。与此同时，他们以空前强大的猛烈攻势侵入近东地区。尼西亚帝国的东方近邻伊科尼乌姆苏丹国和特拉比仲德小帝国的生存受到威胁，尼西亚帝国也担忧自身的安危。为了对付共同的威胁，约翰·杜卡斯·瓦塔基斯于1243年与伊科尼乌姆苏丹国订立同盟。[58]但是，小亚细亚地区的其他小国根本没有力量抵抗这个敌人，其势力从太平洋伸延到了中欧。特拉比仲德皇帝在被蒙古人彻底击溃后成为其附庸臣属国，甚至伊科尼乌姆苏丹也不得不缴纳贡金。特拉比仲德帝国和伊科尼乌姆苏丹国必须履行这些条件，以维持其悲惨的存在，而蒙古人则离开小亚细亚地区进行更重要的军事扩张。尼西亚帝国没有受到伤害，甚至还从其东方邻居的衰弱中获得了极大的好处。
约翰·杜卡斯·瓦塔基斯能够于1246年再度将其注意力转移到巴尔干半岛，以少量有限的兵力战胜保加利亚人和希腊西部帝国。巴尔干半岛昔日势力最强大的保加利亚王国此时成为鞑靼人的臣属国，当时由亚森二世尚在少年的儿子统治，处于绝望的境地。1246年，这个12岁的孩子克罗曼（Koloman，1241～1246年在位）突然去世，由其更小的异母弟弟米哈伊尔（Mi插el，1246～1256年在位）继位，这只能使局势更加混乱和恶化。瓦塔基斯乘机夺回约翰·亚森二世早先从西希腊帝国夺取的领土，而未遭遇任何抵抗，从而使其势力扩张到色雷斯地区，并沿伸到马利卡河上游支流地区和瓦尔达河流域的马其顿地区。
而后，他以同样迅速的成功转向塞萨洛尼基，这个城市当时由瞎子塞奥多利的后人统治着，他只不过是在摇摇欲坠的皇帝宝座上勉强维持的傀儡。1246年12月，瓦塔基斯在势力强大的反对派支持下，未遇抵抗地进入塞萨洛尼基，他们正焦急地盼望他的到来。塞奥多利·安苴利的帝国先被剥夺了权力而后被取消了帝国称号，最终消失殆尽。塞奥多利本人被赏赐了沃德纳附近一处庄园作为补偿，其子迪米特里这位塞萨洛尼基帝国末代统治者（1244～1246年在位）则作为战俘被押往小亚细亚。后来，安德罗尼库斯·帕列奥列格作为尼西亚帝国欧洲领土的总督驻扎在塞萨洛尼基。他的儿子，后来的皇帝曼努埃尔·帕列奥列格则统领塞里斯和迈尔尼克。以前作为西部希腊政权中心的伊庇鲁斯也在大约10年前脱离了塞萨洛尼基，只有塞萨利也在米哈伊尔一世·安苴利的私生子专制君主米哈伊尔二世统治下保持独立。为了避免事态复杂化，瓦塔基斯与米哈伊尔二世（Mi插el II）订立友好条约，并于1249年将自己的孙女玛利亚许配给米哈伊尔的儿子和继承人尼基弗鲁斯。但是在难以驾御的塞奥多利·安苴利不甘寂寞精神的影响下，米哈伊尔放弃了联盟，出兵占领了尼西亚帝国在马其顿地区的多座要塞。随后发生的军事衝突变得对他不利，他被迫在拉利沙接受了尼西亚皇帝特使起草的强制性和约。根据该和约，他不得不放弃新近占领的各个城镇，并将之归还给尼西亚皇帝，而且还应于1252年交出他从保加利亚人那里夺取的马其顿西部地区，以及阿尔巴尼亚的克罗加。他还被迫将自己的儿子尼基弗鲁斯作为人质交给瓦塔基斯。[59]塞奥多利·安苴利也被交出来，后者在尼西亚监狱中度过了其狂乱的余生。
约翰·杜卡斯·瓦塔基斯还积极地与教皇和德国皇帝这两个西方强权进行接洽，他与13世纪最伟大的君主弗雷德里克二世·霍亨斯陶芬（Frederick II Hohenstaufen）的关係极为密切。当时，后者恰好与教皇发生衝突，而他本人则与拉丁帝国较量，两位君主找到了共同立场，最终订立了联盟。该同盟由于约翰·瓦塔基斯和弗雷德里克二世的妹妹康斯坦斯（Constance）的婚姻得到强化，当时，其第一位妻子伊琳尼·拉斯卡利斯已经去世。弗雷德里克二世在致约翰·瓦塔基斯的信中表达出对希腊人诚挚的同情和钦佩，他写到：“这个所谓的高级教士（指教皇）极力诽谤污衊希腊人为异端，但是事实上，希腊人将基督的信仰传播到地球的各个角落”。[60]这个联盟并未产生出任何具体的结果，但是，它毫无疑问扩大了尼西