然而，并不是拜占廷民众反对教会统一政策破坏了西方援助君士坦丁堡的可能性。任何援助拜占廷帝国的有效合作从一开始就註定要失败，因为西方君主们利益各异，野心相互衝突。阿拉贡和那波利的阿方索五世（Alphonso V）当时是地中海上最强大的君主，他如同其诺曼人、德国人和法国人前辈在南义大利地区的所作所为，极力推行和他们一样的反对拜占廷帝国的政策。他企图在君士坦丁堡建立以他自己为皇帝的新拉丁帝国。教皇尼古拉斯五世（Nicholas V，1447～1455年在位）非常有限的资源本打算用来帮助君士坦丁堡抵御土耳其人，此时也被那波利国王富有进攻性的政策消耗殆尽，他不断向罗马提出金钱要求并得到满足，而没有遇到任何抗议。[263]儘管西方一直积极地干涉君士坦丁堡的事务，但是其目的无论如何也不是救助拜占廷帝国。然而，当时的东方也不存在建立新拉丁帝国的任何可能性。的确，曾经有一段时间出现过拜占廷帝国究竟是落入土耳其人还是落入拉丁人之手的问题。这个问题要由近一个世纪的发展来决定，儘管拜占廷帝国本身在决定局势发展中已经不起什么作用了。它的命运早就由那些脱离了帝国控制，且没有其参与的重大事件来决定了，长期以来，它已成为了其他强大政治势力的角逐目标。它内部实力耗尽，残破不全，此时只不过是个城市国家，成为土耳其人唾手可得的牺牲品。
1453年4月初，穆罕默德二世在这个城市城墙下聚集了强大的军队，[264]与之对垒的守城部队是由数量可怜的希腊军队和一小股拉丁人构成。西方人部队主要由700名热那亚士兵构成，他们是在围困刚刚开始以前才乘坐两艘战船在贵斯亭尼安尼（Guistiniani）率领下到达君士坦丁堡的，受到拜占廷人极为热情的欢迎。比较妥当的估计是，进攻一方的军队数量远超防守一方，比例大体为20：1。君士坦丁堡的力量不在于其英勇无畏但完全不合适的防御部队，而在于这个城市独一无二的地理位置，约翰八世和君士坦丁十一世都尽力对该城南部的城墙进行修缮。
在历史上，拜占廷帝国经常被其极具天然战略优势的位置和强大坚固的城防要塞所挽救，但是，同时也被其远胜于其他国家的军事技术所挽救。但是现在，这种技术优势却在土耳其人一边。穆罕默德二世调集了大量装备，并得到西方工程师的帮助，特别是得到火炮的支援。在攻击君士坦丁堡时，土耳其人使用了这种以前做梦也想不到的新式武器，用当时一个希腊人的话说：“这些大炮决定了全部问题”。[265]守城部队使用的小型火炮根本不能与土耳其人大量的军火相抗衡。
真正的围困开始于4月7日。主要的攻击目标是陆地上的城墙，特别是攻击番普顿门，土耳其人正确地判断这里是城防的薄弱点。“黄金角海湾”被粗大的铁链封锁，土耳其人使出了全部招数也未能衝破这道封锁。作为这样努力的一个结果，4月20日爆发了海战，在海战第一天，帝国舰队取得胜利。这次胜利在君士坦丁堡城内激起巨大的热情，使防御的一方得到新的鼓舞，儘管它并未使城市的危急得到丝毫缓解。另一方面，穆罕默德二世于4月22日，设法将很多船隻从陆地拖过封锁线拉进“黄金角海湾”，这样，该城就遭到水、陆两面炮轰。这一小股城防部队以拼死的勇气坚守城池，拖延着不可避免的最后时刻的到来。每天夜间各个教堂举行的祈祷不断激励着他们的信念，皇帝在战斗中无比坚定的英勇行为为其臣民树立了杰出的榜样。他坚守在岗位上直到最后一刻，似乎早就抱定了必死的决心。[266]许多猛烈的进攻都被击退了，围城者的信心开始被削弱，但是经过7周的激战，被围困的城市多处城墙已经被严重毁坏，最后的关头不可能再拖延很久了。
5月29日，穆罕默德二世决定发动总攻。当苏丹在总攻前夜调集作战部队时，希腊人和拉丁人基督徒一起聚集在圣索非亚教堂举行最后的圣礼。他们作完了祈祷后回到各自的岗位，皇帝则巡视了各处城防要塞直到深夜。黎明时分，衝锋开始了，这个城市同时遭到3面攻击。防御者的勇气继续坚守了很长时间，击退了每次进攻，将敌人杀退。苏丹于是投入其主力预备队，这些精兵是奥斯曼军队中精选出来的近卫军，经过殊死拼杀，他们爬上了城墙。在这决定性的关头，与皇帝并肩作战的贵斯亭尼安尼不幸受了重伤，被迫撤出战斗。这个损失造成了守城一方阵脚大乱，加速了土耳其军队的突破。首都不久就落入土耳其人之手，君士坦丁十一世战至最后，如其所愿，在战斗中被杀阵亡。此后3昼夜，苏丹的军队被允许大肆抢劫这个城市，正如发起最后总攻的前夜为了激发起斗志而允诺的那样。无价之宝的财产、艺术杰作、珍贵的手抄本、圣像和教堂圣器都被毁坏。穆罕默德二世进入这个被征服的城市时，举行了盛大的入城仪式，君士坦丁堡成为奥斯曼帝国的首都。拜占廷统治从此不再存在。
正是君士坦丁一世在博斯普鲁斯海峡上建立了这个城市，拜占廷帝国才开始出现，随着这个在最后一位君士坦丁皇帝统治下的城市的沦陷，帝国也灭亡了。确实，希腊南部的莫利亚专制君主国和特拉比仲